واضح‌ترین سیگنال‌های ژنتیکی برای خطر اسکیزوفرنی

• محمد مهدی رضاپور
• • خبر
  • خبر خارجی

در مطالعه ژنتیکی برجسته یک کنسرسیوم بین المللی به نام SCHEMA به رهبری محققان در موسسه برواد و هاروارد بر روی بیش از ۱۲۱۰۰۰ نفر، جهش های بسیار نادری را در ۱۰ ژن شناسایی کرده اند که باعث اختلال در پروتئینی می شود که به شدت خطر ابتلا به اسکیزوفرنی را در افراد افزایش می دهد. مطالعه تکمیلی دوم در یک گروه بزرگتر اما با همپوشانی از ۳۲۰۴۰۰ نفر، که توسط کنسرسیوم ژنومیکس روانپزشکی (PGC) و شامل همان محققان برواد انجام شده، تعداد مناطق ژنوم مرتبط با خطر اسکیزوفرنی را به ۲۸۷ رساند، از جمله مناطق حاوی ژن که توسط SCHEMA  شناسایی شده اند.

این مطالعات بر دیدگاه نوظهور اسکیزوفرنی به عنوان یک اختلال  ارتباطات در سیناپس (محل اتصال بین نورون ها) تاکید می کند و نشان می دهد که چگونه انواع مختلف تنوع ژنتیکی که بر ژن های یکسان تأثیر می گذارند، می توانند بر خطر اختلالات روانی و رشد عصبی مختلف تأثیر بگذارد. این دو مطالعه با هم در مجله Nature منتشر شده اند.

تارجیندر سینگ، محقق فوق دکترا در مرکز تحقیقات روانپزشکی استنلی در موسسه براود، می گوید: «اختلالات روانپزشکی برای مدت طولانی، جعبه سیاه بوده است. برخلاف بیماری های قلبی عروقی یا سرطان، ما سرنخ های بیولوژیکی بسیار کمی برای مکانیسم های این بیماری داشته ایم. در نتیجه، ما فاقد بینش لازم برای توسعه درمان های جدید بسیار مورد نیاز هستیم. در عوض، ما در حال تکرار داروهای ضد روان پریشی بوده ایم که بیش از ۷۰ سال پیش به طور جدی کشف بودند».

بنجامین نیل، یکی دیگر از نویسندگان همکار در مطالعه SCHEMA و رئیس  ژنتیک در مرکز استانلی، گفت: «شناسایی این ۱۰ ژن، نقطه عطفی در تحقیقات اسکیزوفرنی است، زیرا هر یک از آنها پایه محکمی برای راه اندازی تحقیقات بیولوژیکی فراهم می کند. با تعیین توالی DNA هزاران نفر، ما شروع به بررسی دقیق ژن ها کردیم. این اکتشافات، نقطه شروعی برای توسعه درمان های جدید است که علت اصلی این وضعیت ویرانگر را درمان می کند».

استیون هیمن، عضو بنیاد براد و مدیر مرکز استنلی، گفت: «ما سال‌ها و سال‌ها تلاش کرده‌ایم تا این نوع کشش را در زیست‌شناسی اسکیزوفرنی به دست آوریم. به طور واقع بینانه، ترجمه این نتایج به نشانگرهای زیستی و درمان هایی که در زندگی افرادی که از این بیماری ویرانگر رنج می برند، تغییر خواهد داد، اما داشتن یک مسیر قانع کننده رو به جلو، بسیار انگیزه بخش است».

یک مجموعه جهانی

یافته‌های SCHEMA و PGC، حاصل تلاش یک دهه‌ای است که توسط محققان مرکز استانلی و نزدیک به چهل و هشت موسسه دیگر در سراسر جهان رهبری می‌شود. هدف هر دو پروژه، جمع آوری و مقایسه DNA از تعداد زیادی از افراد مبتلا به اسکیزوفرنی و بدون آن است. تمامی محققان PGC با همکاری یکدیگر، مجموعه داده ای ساخته اند که در حال حاضر بیش از ۳۲۰۴۰۰ نفر از مجموعه های سراسر جهان را شامل می شود، از جمله افرادی از نژاد اروپایی، فنلاندی، آفریقایی آمریکایی، لاتین، آسیای شرقی و نژاد یهودی اشکنازی. گروه SCHEMA شامل زیرمجموعه ای از آن است که بیش از ۱۲۱۰۰۰ نفر را شامل می شود.

این دو گروه، در مطالعه ژنتیک اسکیزوفرنی مسیرهای مکملی را دنبال کرده اند. از سال ۲۰۰۹، تیم PGC مطالعات فزاینده‌ای را در سراسر ژنوم انجام داده است که در آن، فهرست‌بندی تغییرات ژنتیکی رایج به نام پلی‌مورفیسم‌های تک نوکلئوتیدی (یا SNP) که در خطر اسکیزوفرنی نقش دارند، انجام داده‌اند.

کنسرسیوم SCHEMA  که در سال ۲۰۱۷ گرد هم آمده، بر روی اگزوم تمرکز می کند، تقریباً دو درصد از ژنومی که پروتئین ها را کد می کند. به طور خاص، کنسرسیوم SCHEMA به دنبال انواعی بود که توانایی ژن را برای تولید پروتئین‌های کارآمد از بین می‌برد یا به طور قابل توجهی، تغییر می‌دهد.

سیناد چپمن، مدیر پروژه ژنتیک جهانی در مرکز استنلی، که همراه با اعضای تیم کریستین استیونز، کارولین کوزیک و بسیاری دیگر، صدها ساعت را صرف اطمینان از این موضوع کردند، گفت: «داده های ۱۰ ساله در این مطالعات ارائه شده است. نمونه ها و داده های همکاران SCHEMA برای این تحلیل ها، به درستی، پردازش و ردیابی شدند. این یک فرآیند کاملاً دستی بود، زیرا یک سیستم جادویی برای اتصال همه نمونه‌ها و داده‌ها و همه اطلاعات نظارتی و بالینی مربوط به آنها وجود ندارد».

به گفته سینگ، این دو مطالعه به این دلیل امکان پذیر بود که قطعات لازم، سرانجام در محل قرار گرفتند. او گفت: «فناوری‌های ژنومی، زیرساخت‌های توالی‌یابی، ابزارهای محاسباتی مورد نیاز برای درک داده‌هایی که تولید می‌کنند، در دو دهه اخیر پیشرفت چشمگیری داشته‌اند. مهمترین بخش تعهد جهانی اعضای PGC و SCHEMA برای به اشتراک گذاری نمونه ها و داده ها در بین موسسات و کشورها، دستیابی به تعداد افراد مورد نیاز برای افشای این جهش های نادر بود».

همگرایی در حال ظهور

تیم SCHEMA با تعیین توالی اگزوم های کامل از ۲۴۲۴۸ فرد مبتلا به اسکیزوفرنی و ۹۷۳۲۲ فرد بدون اسکیزوفرنی، انواع بسیار نادری را در ۱۰ ژن شناسایی کردند که به طور چشمگیری، خطر ابتلا به اسکیزوفرنی را در افراد افزایش می دهد. این گونه‌ها که PTV «انواع کوتاه‌کننده پروتئین» نامیده می‌شوند، از تولید پروتئین کامل یک ژن توسط سلول‌ها جلوگیری می‌کنند.

نیل گفت: «به طور کلی، هر فرد معینی، تقریباً یک درصد احتمال دارد که در طول زندگی خود به اسکیزوفرنی مبتلا شود. اما اگر یکی از این جهش‌ها را داشته باشید، به احتمال ۱۰، ۲۰ و حتی ۵۰ درصد، بیشتر مبتلا می شود.»

یافته‌های آن‌ها همچنین به ۲۲ ژن دیگر اشاره می‌کند که احتمالاً بر خطر اسکیزوفرنی تأثیر می‌گذارند و ممکن است پس از مطالعه بیشتر، قابل توجه باشند. داده های مطالعه SCHEMA در این سایت، موجود است.

این ژن‌ها با هم به اختلال در عملکرد سیناپس (جایی که نورون‌ها با یکدیگر متصل می‌شوند و با یکدیگر ارتباط برقرار می‌کنند) به عنوان یک علت احتمالی اسکیزوفرنی اشاره می‌کنند. این ایده برای اولین بار چندین سال پیش، تا حدی به لطف یک مطالعه در سال ۲۰۱۶ توسط محققان مرکز برودز استنلی، دانشکده پزشکی هاروارد و بیمارستان کودکان بوستون ظاهر شد. در آن مطالعه، آنها برای اولین بار توضیح دادند که چگونه تغییرات در یک ژن (جزء مکمل ۴ یا C4) با تحریک “هرس کردن” بیش از حد سیناپس ها، خطر اسکیزوفرنی را افزایش می دهد.

بینش دو ژن از ۱۰ ژن حاصل از مطالعه، سیناپس را به عنوان بخشی کلیدی از ریشه های مکانیکی اسکیزوفرنی نشان می دهد. این دو ژن، بخش هایی از گیرنده گلوتامات را کد می کنند؛ یک آنتن سلولی که در سیناپس یافت می شود و به نورون ها اجازه می دهد سیگنال های شیمیایی را از نورون های همسایه دریافت کنند. مطالعات فارماکولوژیک، قبلاً نشان داده بودند که سیگنال دهی گلوتامات ممکن است در اسکیزوفرنی نقش داشته باشد، اما مطالعه SCHEMA اولین شواهد ژنتیکی محکم را در این مورد ارائه می دهد. علاوه بر این، فعالیت GRIN2A در مغز در دوران نوجوانی به اوج خود می رسد، تقریباً زمانی که افراد مبتلا به اسکیزوفرنی شروع به تجربه علائم می کنند.

با این حال، بسیاری از ژن‌های SCHEMA هرگز قبلاً با یک اختلال مغزی یا عملکردهای خاص نورون مرتبط نبوده‌اند. یک ژن (SETD1A) در تنظیم رونویسی نقش دارد. دیگری (CUL1) به سلول کمک می کند تا پروتئین های قدیمی یا غیر ضروری را بازیافت کند، در حالی که دیگری (XPO7) به مولکول های چپرون کمک می کند تا از هسته سلول خارج شوند. با این حال، در تجزیه و تحلیل ESCHEMA، PTV های موجود در این ژن ها باعث افزایش ۲۰ تا ۵۲ برابری خطر اسکیزوفرنی می شوند.

مارک دالی، نویسنده SCHEMA و همکار PGC، که همچنین یکی از اعضای مؤسسه در مرکز استنلی، ماس جنرال است، گفت: «ما هنوز چارچوب توسعه‌یافته‌ای برای درک اینکه چگونه این ژن‌ها ممکن است در اسکیزوفرنی نقش داشته باشند، نداریم. این ژن‌ها در نهایت به برخی بینش‌های جدید منتهی می‌شوند، اما به پیگیری‌های تجربی زیادی نیاز دارند تا ببینیم در کجای پازل جای می‌گیرند».

به طور جداگانه، تیم PGC، تغییرات ژنتیکی رایجی را در ۷۶۷۵۵ فرد مبتلا به اسکیزوفرنی و ۲۴۳۶۴۹ فرد بدون اسکیزوفرنی مورد بررسی قرار دادند و یافتند که ۲۸۷ ناحیه ژنوم (یا جایگاه‌ها) در خطر ابتلا به اسکیزوفرنی نقش دارند، که نسبت به آخرین آنالیز PGC منتشر شده در سال ۲۰۱۹، ۹۴ مکان افزایش یافته است. با تجزیه و تحلیل بیشتر، آنها ۱۲۰ ژن را شناسایی کردند که به طور بالقوه خطر ابتلا به اسکیزوفرنی را افزایش می دهند. تعدادی از این ژن ها نیز در مطالعه SCHEMA شناسایی شدند.

تیم PGC همچنین دریافت که نواحی ژنومی مورد نظر آنها تا حد زیادی فقط در نورون‌ها و مغز، فعال هستند و بر مکانیسم‌هایی که مستقیماً بر عملکرد نورون تأثیر گذارند، مانند ساختار و سازمان سیناپسی، تأثیر می‌گذارند.

ماهیت و اثر انواع شناسایی شده توسط PGC از جهاتی با یافته های SCHEMA متفاوت بود. برای مثال، جهش‌های مخرب کدکننده پروتئین GRIN2A که SCHEMA شناسایی کرده بود، بسیار نادر هستند و خطر اسکیزوفرنی را ۲۴ برابر افزایش می‌دهند. انواع یافت شده در مطالعه PGC بسیار رایج تر هستند و بیان GRIN2A را تغییر می دهند و خطر را تنها ۱.۰۶ برابر افزایش می دهند.

با این حال، این واقعیت که یافته‌های هر دو مطالعه، گروه‌های مشابهی از ژن‌ها و مکانیسم‌های بیولوژیکی مشابه را به هم می‌رسانند، نشان می‌دهد که اکتشافات ژنتیکی در حال شروع به بررسی جنبه‌های اصلی زیست‌شناسی اسکیزوفرنی هستند و به بینش‌های گسترده‌تری در مورد مکانیسم‌های زمینه‌ساز پیشرفت اسکیزوفرنی، نزدیک هستند.

نیل می‌گوید: «امید ما این بود که در داستان‌هایی که تداعی‌های رایج و نادری برای ما تعریف می‌کردند، مقداری همپوشانی داشته باشیم. و ما شاهد همپوشانی ای هستیم که به رابطه بین زیست شناسی سیناپسی و خطر اسکیزوفرنی اشاره می کند».

افشاگری در مورد ریسک مشترک

داده‌های SCHEMA همچنین نشان می‌دهد که چگونه اختلالات روانپزشکی و رشد عصبی به طور گسترده‌تری می‌توانند خطر ژنتیکی را به اشتراک بگذارند. به عنوان مثال، چندین ژن SCHEMA، از جمله GRIN2A، قبلاً با شرایط رشد عصبی مانند صرع، تأخیر رشد و ناتوانی ذهنی مرتبط بوده است.

اما با مقایسه داده‌های خود از سایر مطالعات در مقیاس بزرگ، تیم SCHEMA خاطرنشان کرد که همپوشانی‌هایی که مشاهده کرده اند، ناشی از انواع مختلفی از جهش‌ها بود: PTV برای اسکیزوفرنی، جهش‌های نادرستی (که می‌تواند منجر به تعویض اسید آمینه شود که فعالیت پروتئین را تغییر می‌دهد) برای شرایط رشد عصبی فراهم می کند.

نیل خاطرنشان کرد: «ما می بینیم که طیفی از پیامدها می تواند از انواع مختلف جهش در ژن های یکسان ناشی شود. ما باید کارهای بیشتری انجام دهیم و چیزهای بیشتری در مورد اینکه این ژن ها چه کاری انجام می دهند و چه تغییراتی در این ژن ها انجام می شود را بیاموزیم».

دالی افزود: «این نکته برای به دست آوردن بینشی در مورد چگونگی عملکرد ژنتیک در اختلالات مغزی، حیاتی است. ما باید اطمینان حاصل کنیم که ما از این داده‌ها، دیدگاهی ساده در  را در نظر نمی‌گیریم و درعوض برای یادگیری آنچه که این ژنتیک باید در فنوتیپ‌ها به ما بیاموزد، باز بمانیم».

و در واقع، این دیدگاه در حال حاضر به ثمر نشسته است. در مطالعه جداگانه ای که در Nature Genetics منتشر شده است، اعضای کنسرسیوم بین المللی BipEx، از جمله نیل، گزارش می دهند که چگونه مقایسه داده های SCHEMA و BipEx به کشف PTV های نادر در ژن AKAP11 کمک کرده است که خطر ابتلا به اختلال دوقطبی را افزایش می دهد وتا به امروز قوی ترین عامل خطر ژنتیکی برای اختلال دوقطبی است.

چیدن قطعات پازل روی هم

در حال حاضر کارهای زیادی برای مدل‌سازی اثرات جهش‌های SCHEMA در آزمایشگاه انجام شده است. محققان همچنین می دانند که بسیاری از اکتشافات ژنتیکی دیگر، در انتظار یافتن هستند.

نیل گفت: «این ۱۰ ژن اول در واقع تنها، آغاز کشف ژنتیکی هستند». شواهد کاملاً واضحی وجود دارد که نشان می‌دهد ژن‌های بسیار بیشتری برای کشف با استفاده از روش مشابه وجود دارد.

او ادامه داد: «اما، اگر قطعات بیشتری از پازل داشته باشید، ممکن است کمی آسان‌تر باشد که آنها را با هم تطبیق دهید و به یک دیدگاه مکانیکی منسجم‌تر از اسکیزوفرنی و اینکه چگونه به امید بهبود زندگی بیماران، می‌توانیم به آن فرآیندها نزدیک شویم».

هیمن می‌گوید: «پیچیدگی بیولوژیکی اسکیزوفرنی واقعاً دلهره‌آور است، اما این ترکیبی از گونه‌های تغییر دهنده پروتئین نادر از توالی‌یابی اگزوم و انواع رایج از GWAS، ما را در مسیر درک ریشه‌های این پیچیدگی قرار داده است. در این نتایج، ما ممکن است ببینیم که چگونه ناهنجاری‌ها یا ضایعات سیناپسی در اسکیزوفرنی شروع می‌شود و به ما فرصتی برای تشخیص و درمان افراد، بسیار زودتر از آنچه امروز می‌توانیم، می‌دهد.

این نوشتار، ترجمه ای از پژوهش موسسه براود می باشد.

محمد مهدی رضاپور